長非編碼RNA(LncRNAs)因其在生理和環(huán)境中的意義而被廣泛研究，但其在代謝中的功能和治療潛力還遠(yuǎn)未闡明。本文就lncRNAs的識別、功能、作為生物標(biāo)志物的作用以及在代謝中的治療前景等方面的研究進(jìn)展作一綜述。
最初將非編碼基因組定義為垃圾DNA是不可能的，因為基因組中這一重要部分的潛在功能是無窮無盡的。LncRNA被定義為長度超過200bp的ncRNA分子，其在基因表達(dá)調(diào)控中的折衷作用現(xiàn)在被賦予了至關(guān)重要的相關(guān)。lncrna在哺乳動物不同的發(fā)育階段具有不同的富集程度，具有特定的時空表達(dá)模式。此外，它們并不總是普遍存在于人體中，越來越多的器官和線條特異的lncRNA已經(jīng)被識別出來。據(jù)報道，lncRNA在脂肪生成和代謝中都起作用，從肥胖到2型糖尿病、心血管(Cvd)、骨關(guān)節(jié)炎、高血壓、肝臟代謝和血脂異常。
高通量篩查的最大優(yōu)勢之一是有可能識別出新的候選。這些篩查研究中，當(dāng)在人體上進(jìn)行時，都是在體液上進(jìn)行的，很容易在沒有侵入技術(shù)的情況下取回。在這一領(lǐng)域，最重要的進(jìn)展是心血管。當(dāng)在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中搜索術(shù)語lncRNA和生物標(biāo)記物時，出現(xiàn)了24項研究。其中8例與代謝有關(guān)，5例與心血管有關(guān)(NCT04175691、NCT04230785、NCT03268135、NCT02915315和NCT03225183)，各1例與糖尿病周圍神經(jīng)病變(NCT04638556)、慢腎病(NCT02304471)和骨關(guān)節(jié)炎(NCT03726918)有關(guān)。此外，rna-seq研究的結(jié)果還可能導(dǎo)致確定其他相關(guān)的代謝的生物標(biāo)志物，目前正在開發(fā)計算方法，以便將與相關(guān)的lncRNA識別為潛在的生物標(biāo)志物和可能的治療靶點。
代謝治療的新進(jìn)展集中在RNA作為藥理學(xué)試劑和靶點的潛力上。單鏈寡核苷酸療法已被批準(zhǔn)用于治療家族代謝，包括純合子家族高膽固醇血癥、家族乳糜微粒血癥、高甘油三酯血癥、家族部分脂營養(yǎng)不良和遺傳轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變。目前還沒有針對代謝的lncRNAs的批準(zhǔn)藥物或正在進(jìn)行的臨床試驗，但隨著反義寡核苷酸(Aso)，如GapmeRs，已被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)與心肌梗死有關(guān)的lncRNAs，例如meg3，正在取得進(jìn)展。一個關(guān)鍵的方面涉及后續(xù)治療的lncRNA遞送策略。原則上，用于傳遞mRNAs的相同方法(例如，ASO傳遞)可以應(yīng)用于對lncRNAs的管理。值得注意的是，先進(jìn)的技術(shù)使得通過幾乎任何管理途徑提供ASO成為可能，無論是系統(tǒng)的還是本地的。例如:鞘內(nèi)注射nusinersen治療脊髓肌萎縮，玻璃體內(nèi)注射fomivirsen治療巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎，氣霧劑治療IONIS-ENAC-2.5Rxin囊纖維化，皮內(nèi)注射PF-06473871治療皮膚瘢痕，甚至直腸注射alicaforsen治療慢袋炎。大量ASO已進(jìn)入心血管和代謝的臨床試驗，主要是皮下或靜脈給藥。盡管如此，有關(guān)ASOS傳遞的關(guān)鍵方面仍需考慮和改進(jìn)，包括加強ASOS與靶RNA序列的結(jié)合、提高其穩(wěn)定、提高生物利用度和藥代動力學(xué)參數(shù)。這將提高它們的療效并減少不良反應(yīng)。
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